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痴呆危险因素图谱绘制成功
复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授临床研究团队日前首次全面描绘了痴呆可调控危险因素图谱，相关研究成果近日已发表在国际学术期刊《自然—人类行为》杂志上。该研究发现，通过积极干预可预防47.0%至72.6%的痴呆病例，并指出良好的居住环境、生活方式、身体指标、社会经济地位等可以减轻遗传带来的风险。（健康报）
阜外医院就医指南
阜外医院线上就诊配药流程
互联网医院操作指南
1、进入互联网医院
微信搜索“红房子医院患者移动服务平台”，关注后点击底部菜单“在线复诊”，进行注册及实名认证
2、实名认证、绑定就诊卡
绑定就诊卡，随后再次回到“在线复诊”界面进行操作。
PS.老用户可直接进入该界面进行预约挂号。
3、预约挂号、填写就诊信息、支付挂号费
绑卡成功后，点击在线复诊--“复诊续方”，选择预约的科室和预约时间。
PS.这个界面，还能清楚地看到自己的就诊流程哦~
4、填写病情
请尽可能详细描述病情，方便医生诊治哦
5、支付挂号费
确认并支付挂号费用
6、签到候诊
在线就诊同样需要签到和候诊哦，请在预约时间内进入预约详情，点击“签到”等待医生叫号
7、就诊
被叫号后，点击“前往就诊”进入对话框与预约医生交流
8、开具处方、确认配送
医生会根据病情开具处方，根据提示进行支付并输入配送地址，等待药品配送到家
9、医技检查
如需预约线下医技检查，医生会同时开具检查单
10、支付成功后预约时间
进入“我的医技”进行支付后，即可根据实际需求进行预约(部分检查项目需要签署知情同意单)
敲黑板：预约成功后只能修改一次检查时间，且预约时间前一天的18:30后不能再进行修改。
温馨提示
1、服务范围
目前仅对在我院“妇科”、“围产医学”两个科室现场就诊过的自费患者及开通电子医保功能的医保患者提供同一病种的复诊服务。
2、签到就诊时间
请在预约时间段内签到并等待医生接诊，超过预约时间段签到将导致过号，延误您的就诊时间。
当天16：30尚未签到将取消当日就诊并记录违约，违约2次将记录黑名单并锁定2个月无法使用。
3、发票打印
目前完成在线复诊配药患者，可在付费完成后，在“我的票据”中查询及下载打印。
4、退费
患者可在就诊前一天23点前在线上取消预约，原支付费用会在3个工作日内原路退还。
如超过该时间段，则需要去我院黄浦院区付费窗口进行退费。
医技检查费用线上支付成功后如需取消，也需至黄浦院区付费窗口进行现场退费。
5、配送费
药品配送需要收取配送费用，敬请知悉。
医生问诊
病情描述：
发病时的症状：心跳加速，胸闷胸痛，一次持续10来分钟，心电图查不出异常，请问这是什么类型的心脏病，发病时应该如何处理可以缓解
提示：线上咨询不能代替面诊，医生建议仅供参考!
答咨询实录
郭艳茹主治医师
锦州医科大学附属第三医院内科
你好我是医生
不排除阵发性的心动过速。
检查24小时心电图明确出现异常的症状。
您好医生，老人发病时的症状：心跳加速，胸闷胸痛，一次持续10来分钟，心电图又查不出异常，请问这是什么类型的心脏病，发病时应该如何处理可以缓解
阵发性的心律失常
需要检查24小时，心电图根据检查结果评估治疗方案。
也曾经带过随身心脏检测器24小时，都是显示正常，平时没什么症状，偶尔发生一次
睡眠不好紧张。
偶尔发病的时候也是在白天人清醒状态这种症状是心脏病吗
需要做心电图心脏超声相关的化验检查。
没有发病时做的心电图都无异常，24小时动态心电图也做过，无异常，还有什么检测可以做
可以做心脏磁共振。
不发病的时候做这个能检查出相关病症吗
可以的
好的，谢谢医生
不客气
患者手指末端粗大是哪种心脏病的症状，可以判辨吗
让医生查体才能确定的。
医生，如果是怀疑阵发性的心律失常，这个是什么原因导致，平时应该怎么注意，或者急发病时有什么办法缓解
不要胡思乱想
常见疾病：
肠系膜血管缺血性疾病
肠系膜血管缺血性疾病是一类疾病的总称，是由各种原因引起肠道急性或慢性血流灌注不足、回流受阻所致的肠壁缺血坏死和肠管运动功能障碍的一种综合征。凡全身血液循环动力异常、肠系膜血管病变以及其他全身或局部疾病引起的肠壁缺血，均可引发本病。此病可累及全消化道。但以左半结肠较为常见。尤以结肠脾曲多见。这是由于每次结肠脾曲是由肠系膜。
发病部位在哪里？全腹
应该挂什么科？普通外科、肛肠科
有什么典型症状？便秘、肠鸣音异常、恶心、腹痛
应该做哪些检查项目呢？血常规、X线平片、动脉血管造影
这样的病症传染吗？该病不具有传染性
高发人群？所有人群
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抽动症
抽动症又称为抽动秽语综合征，它是一种以多发性不自主的抽动，语言或行为障碍为特征的综合征，通常在3至15岁间发病，男性占比例比女性多。比例为(3-4):1。国外也叫妥瑞氏症，也称妥瑞氏综合症、吐雷氏症、吐雷氏综合症。此症是法国妥瑞医生于1885年提出的8个病例报告。此种患童会不由自主动作，包括抽搐、眨眼睛、噘嘴巴、装鬼脸。
发病部位在哪里？神经
应该挂什么科？神经内科
有什么典型症状？局限性抽搐、抽搐、不断眨眼、猥亵行为
应该做哪些检查项目呢？头部MRI、头部CT、脑电图(EEG)
这样的病症传染吗？该病不具有传染性
高发人群？多见于青少年
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肠炎
肠炎是由细菌、病毒、真菌和寄生虫等引起的胃肠炎、小肠炎和结肠炎的统称。临床表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、稀水便或粘液脓血便，部分病人可有发热及里急后重感觉。肠炎按病程长短不同，分为急性和慢性两类。慢性肠炎病程一般在两个月以上，临床常见的有慢性细菌性痢疾、慢性阿米巴痢疾、血吸虫病、非特异性溃疡性结肠炎和限局性肠炎等。肠炎。
发病部位在哪里？全腹
应该挂什么科？消化内科、传染科、中医内科
有什么典型症状？指甲有黄色细点、酒后便血、腹泻、腹部胀痛、小腹痛、水样便、小儿腹泻
应该做哪些检查项目呢？血常规、胃肠道B超、肠镜
这样的病症传染吗？该病不具有传染性
高发人群？无人群限制
阜外医院患者评价：
∎1
尽职尽责，让人感到踏实，值得信任，站在病人的角度上考虑，为病人着想，不让病人花冤枉钱，感激宋医生为我们加号。
∎2
钱老的态度很好，不仅热情，也很能为病人着想的，她听说我是学生，看病是自费的，然后她就建议我不要在医院代煎，而是去药店比较好。虽然这只是一个小小的建议，但还是很让我感动!
∎4
一直都被子宫内膜异位症困扰，看了几家医院也没看好，朋友说阜外医院还不错，我就跟老公来了，确实不错，虽然规模不是很大，但整体效果还是可以的，经田秦杰主任的治疗，没到三个月就怀孕了，特别感谢阜外医院给了我这么可爱的女儿。
∎5
李守军教授，为人谦和，医德高尚，医术精湛，我深深体会到了。
∎6
态度和蔼可亲，看病仔细，细心。对人热情。
∎7
神医，神医，神医!相信我一定要找周玉萍神医!
∎9
医生很负责，态度很好，说我先不用做手术，先观察，给了我自信心，谢谢!
∎10
李敏医生真不错 关心病人
∎11
挺好的医生，态度好!立即回复信息。有耐心。感谢美尔目周丹医生
最后为大家推荐一款哪些可以网上挂号的APP，祝各位早日拿到号看好病！
平安好医生
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STAT6处于JAK/STAT通路的下游，受较少细胞因子和生长因子的干扰，参与的通路有限，高度靶向STAT6的抑制剂很可能具有与JAK1-3或TYK2相比更高的安全性。
2023年7月28日，赛诺菲发布二季度财报，上半年营收201.87亿欧元，同比增长2%。重磅产品IL4/IL13抗体Dupixent上半年销售额53.5亿美元，预计今年将首次超过100亿美元大关。
图1赛诺菲二季度财报（2023年7月28日更新）
Dupixent是一种完全人源化的单抗，可抑制IL-4和IL-13通路的信号传导，是赛诺菲Th2通路的明星产品，Dupixent已被FDA批准治疗包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、结节性痒疹和嗜酸性食管炎等疾病。但是过敏性哮喘、草花粉过敏和花生过敏等处于无进展或终止阶段。
赛诺菲为了对Th2通路继续布局，并购动作不断。2023年7月20日，赛诺菲宣布与RecludixPharma达成合作，将全球首创的自免新药STAT6抑制剂授权给后者。根据协议，赛诺菲支付1.25亿美元近期付款，12亿美元里程碑金额，以及双位数比例的销售分成。Recludix负责推进开发直到二期临床开始，之后赛诺菲负责后续临床开发和商业化。
图2Th2通路与STAT6
如图2所示，根据Recludix官方网站信息，STAT6是IL-4和IL-13信号转导所必需的，但它位于JAK/STAT通路的下游，不被其他细胞因子和生长因子利用。因此，选择性STAT6抑制剂被认为具有更强的靶向性和更少的副作用。在B细胞淋巴瘤的STAT6中发现复发的、激活的热点突变，大约5%到30%的这些疾病患者携带STAT6突变。因此STAT6抑制剂对这类肿瘤患者也具有潜在治疗作用。
信号转导因子和转录激活因子(STAT)是一类细胞质转录因子，负责细胞外细胞因子和生长因子信号的转导以及基因转录的激活。在哺乳动物细胞中，STAT家族由7个成员组成，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β和STAT6，同源性在20%~50%之间。许多受STAT蛋白调控的基因包括那些参与控制细胞周期、细胞存活和免疫反应的基因。
Recludix这家公司非常年轻，于2021年成立，联合创始人NicholasLydon也是BlueprintMedicines的科学创始人。Recludix公司目前公开的专利只有一篇：WOA1。于2023年7月13日公开了一类STAT3和/或STAT6的调节剂，可用于治疗与STAT3和/或STAT6相关的各种病症。专利WOA1最早优先权日为2022年1月10日，国际申请时间为一年后，并于18个月后公开，PCT指定期限届满时间是2024年9月10日，尚未进入中国。专利中包含1127个化合物的STAT3、STAT6活性数据，活性强弱用字母表示。
在智慧芽新药情报数据库中搜索STAT6，只有一款反义寡核苷酸CDK004处于临床一期，用于结直肠癌等；临床前除Recludix公司的REX-2787和REX-4671外，主要还有PM-43I和CLXR-005，以及安斯泰来公司开发的AS、AS和AS，安斯泰来三款抑制剂最早发现于2009年，一直处于临床前无进展状态。
图3STAT3和/或STAT6调节剂的通式I
那么，专利中这类酰胺结构是从何而来呢？虽然专利中的活性数据用ABCD（A最强，D最弱）表示，仍可以根据专利中的SAR，发现不少STAT3或者STAT6单一选择性的抑制剂，如图4所示，通过改变8元环上的位阻以及控制4元氮或者5元氮环上的取代基，合成得到实施例130和163。从而实现对STAT3或6的调控，专利中无对其他亚型的抑制数据。为了解释这类分子的特点，需要追溯到2003年。
图4取代基不同调控形成STAT3或STAT6抑制剂
2003年，McMurray和他的同事们发现了一类多肽片段，其显示出对STAT3蛋白的高亲和力。最有效的片段是gp130受体蛋白残基904-909衍生的六肽(pYLPQTV)，在EMSA实验中IC50为150nM。随后，McMurray和王少萌对该序列进行了独立修改，以提供具有增强STAT3亲和力的拟肽类似物。具体来说，McMurray等人开发了与STAT3SH2结构域紧密结合的四肽3和4（图5），其IC50值分别为125nM和17nM。然而，由于代谢稳定性差和细胞渗透性有限，图5中的化合物3和4在体内的活性都有限。随后的努力一直朝着降低这类分子的肽特性。
图5拟肽类似物开发为STAT3抑制剂
为了降低抑制剂的肽性质，修饰包括用4-磷酸肉桂酸基团取代pY基团，用三环内酰胺或甲烷脯氨酸环固化相对疏水的核心，加入谷氨酰胺替代物，并用生物不稳定的特戊酰氧亚甲基(POM)基团掩盖带负电荷的磷酸的功能。3的衍生物生成5和6，使得它们的细胞活性增强。在MDA-MB-468乳腺癌细胞的时间抑制研究中，5和6在5µM下30分钟内完全消除了STAT3的磷酸化，效果持续了4小时，尽管pSTAT3在16小时后完全恢复。POM基团可以提高分子的透膜性，提高细胞活性。但是，这类分子并没有报道PK/ADME的研究来确定肽的体内半衰期，并且试验结果不能排除脱靶效应。
图7STAT3PROTAC的改造思路
此外，王少萌课题组一直在探索高度靶向STAT3抑制的方式，靶向SH2区域很难做到对STAT1不影响，而STAT1的功能正常发挥有利于生命体。如图7所示，2021年JMC综述提到王少萌开发的STAT3PROTAC，小分子CJ-887对STAT3高度亲和，但是细胞透膜性差，并且容易被蛋白酪氨酸磷酸酶降解。氧改成碳可以提高对酶的稳定性，加入二氟可以提高活性。环化成吲哚或者噻吩也是为了提高对酶的稳定性，SI-109的八元环的氨基暴露在溶剂区，这是由SI-109在一个具有STAT3SH2结构域的配合物中的共晶结构决定的，表明它是连接E3泛素连接酶配体的合适位点。
图8xevinapant（Debio1143,AT-406）
王少萌对这类拟肽类抑制剂似乎情有独钟，2021年3月1日，德国默克宣布公司以近9亿欧元获得了Debiopharm的口服实验药物IAP拮抗剂xevinapant（Debio1143,AT-406）的全球独家权利，包括xevinapant（Debio1143,AT-406）的临床前后续化合物的开发权。xevinapant也是一类拟肽类结构，也包含5元并8元酰胺大环的片段。Xevinapant是一款潜在“first-in-class”药物，除正进行的鳞状细胞癌的III期临床试验，多个治疗实体瘤的临床试验正在进行中，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等。
总之，根据现有的公开信息，赛诺菲收购的STAT6抑制剂很有可能是从拟肽抑制剂改造而来。STAT6处于JAK/STAT通路的下游，受较少细胞因子和生长因子的干扰，参与的通路有限，高度靶向STAT6的抑制剂很可能具有与JAK1-3或TYK2相比更高的安全性。然而靶向SH2的STAT3抑制剂却一直未能成药，临床上的STAT6抑制剂也寥寥无几，仅仅和安慰剂媲美安全性的药物病人并不需要，STAT6抑制剂是否有效也还有待临床试验的POC，期待更多安全并且有效的药物使病人获益。
参考资料：
1.PatrickTGunninget.al;ASTATinhibitorpatentreview:progresssince2011.DOI:10.1517/.2015..
2.Jiang-JiangQinetal;RecentUpdateonDevelopmentofSmall-MoleculeSTAT3InhibitorsforCancerTherapy:FromPhosphorylationInhibitiontoProteinDegradation.J.Med.Chem.2021,64,8884−8915.
3.专利WO2023/133336公开文本.
4.https://mp.weixin.qq.com/s/o_syvMCD-h4cYUtDu2btRw.
5.智慧芽新药情报库.
阜外医院黄牛号预约—名医挂号+CT检查+住院(包成功)
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